開發用於腸(cháng)胃外給藥疏(shū)水(shuǐ)性抗(kàng)癌(ái)劑的聚合物(wù)納(nà)米顆(kē)粒(lì)

“對於在水性介質(zhì)中(zhōng)難(nán)溶的分(fēn)子，將固(gù)體顆粒的(dí)尺(chǐ)寸(cùn)減小到(dào)微米或(huò)納米級(jí)使(shǐ)得可以(yǐ)顯著增(zēng)加顆(kē)粒的(dí)比(bǐ)表麵積(jī)並因(yīn)此(cǐ)提高它們(mén)的溶(róng)解(jiě)速率(shuài)。因此，納米(mǐ)晶(jīng)體形式的(dí)PA的(dí)配製(zhì)使(shǐ)得可(kě)以(yǐ)規避有限(xiàn)的(dí)水溶性(xìng)，尤其是當(dāng)其(qí)對(duì)PA的(dí)口服(fú)生物利(lì)用度至(zhì)關(guān)重(zhòng)要時。為(wéi)了確(què)保納(nà)米(mǐ)晶(jīng)體懸浮液(yè)的(dí)穩定(dìng)性，首(shǒu)先將固(gù)體(tǐ)PA顆粒分(fēn)散在表麵活性劑溶(róng)液中。然(rán)後(hòu)使(shǐ)用(yòng)研(yán)磨(mó)機(jī)或均(jūn)化器(qì)實現顆粒的尺(chǐ)寸(cùn)減(jiǎn)小，直到納(nà)米(mǐ)級尺(chǐ)寸。球磨機使用(yòng)由不同材料製成的球，例如玻(bō)璃，鋼，氧(yǎng)化鋯(gào)或聚(jù)苯(běn)乙(yǐ)烯(xī)。盡(jìn)管(guǎn)使用了高(gāo)度耐腐(fǔ)蝕的(dí)材料，但(dàn)在研(yán)磨過程中會(huì)發生原(yuán)木的(dí)侵(qīn)蝕(shí)。此(cǐ)外(wài)，獲得(dé)尺寸(cùn)<1μm的顆(kē)粒(lì)所(suǒ)需的(dí)研磨時(shí)間可以(yǐ)非常長(cháng)，取決於具體(tǐ)情況，可(kě)以在幾小(xiǎo)時(shí)到幾天的範圍內，這可以(yǐ)導致(zhì)PA的(dí)結晶形(xíng)式的(dí)改變(biàn)(結晶(jīng)至無定(dìng)形(xíng))。此外(wài)，由此(cǐ)獲得(dé)的(dí)納米(mǐ)顆粒(lì)的(dí)尺寸(cùn)分(fēn)布很寬，因為除了所(suǒ)需的納米顆粒(lì)之(zhī)外，它通(tōng)常還(huán)包括(kuò)一定數量(liáng)的微(wēi)粒(lì)。然(rán)而，VMA Getzmann的Dispermat®SL 珠(球)磨機可(kě)以產生(shēng)批量生(shēng)產(chǎn)納米(mǐ)粒(lì)子(zǐ)懸(xuán)浮液(yè)的範圍從50g到(dào)50kg不等(děng)，具體(tǐ)取決於設(shè)備(bèi)，而NanoMill係(xì)統可(kě)以(yǐ)生產(chǎn)高達(dá)500kg的(dí)批次(cì)(Lee 2005)。 NanoSystems使(shǐ)用(yòng)球(qiú)磨(mó)機以(yǐ)NanoCrytals®的(dí)名(míng)稱生產(chǎn)疏水(shuǐ)性(xìng)PA納(nà)米粒子(zǐ)，包括(kuò)PTX。至於均質化，它(tā)是(shì)通(tōng)常用於(yú)配製腸(cháng)胃(wèi)外(wài)營養(yǎng)乳液的方法，因此(cǐ)可以(yǐ)轉換(huàn)為以(yǐ)工業規模(mó)生產批次的納米顆粒懸浮液。通(tōng)常(cháng)，均(jūn)質(zhì)化在200-1500巴的壓(yā)力下進行(háng)3至(zhì)10個循(xún)環(huán)。可以根據均(jūn)化器(qì)的容量(liáng)生(shēng)產(chǎn)可變尺寸(cùn)(2至100kg)的批次(cì)水懸浮(fú)液。”

Development of polymer nanoparticles for parenteral administration of a hydrophobic anticancer agents

Broyage et homogénéisation des suspensions. Pourles molécules faiblement solubles en milieu aqueux, la réduction de la tailledes particules solides jusqu’à l’échelle du micron ou du nanomètre permetd’augmenter drastiquement la surface spécifique des particules et parconséquent leur vitesse de dissolution. Ainsi, la formulation d’un PA sousforme de nanocristaux permet de contourner une solubilité aqueuse limitée,surtout lorsque celle-ci est déterminante pour la biodisponibilité orale du PA.Afin d’assurer la stabilité de la suspension de nanocristaux, les particulessolides de PA sont d’abord dispersées dans une solution de surfactif. Laréduction de taille des particules jusqu’à l’obtention de tailles nanométriquess’effectue ensuite à l’aide de broyeurs ou d’homogénéisateurs. Les broyeurs àbilles utilisent des billesà base de différents matériaux, tels le verre, l’acier, l’oxyde dezirconium ou encore de polystyrène. Malgré l’usage de matériaux hautementrésistants, l’érosion des billes durant le processus de broyage peut survenir.Par ailleurs, le temps de broyage requis afin d’obtenir des particules detaille < 1 μm peut être très long, allant de plusieurs heures à quelquesjours selon le cas, ce qui peut entra?ner une altération de la forme cristallinedu PA (transition de cristallin à amorphe). Par ailleurs, la distribution detaille des nanoparticules ainsi obtenues est large puisqu’elle comporte souventune certaine population de microparticules en plus des nanoparticules désirées.Des broyeurs à billes tels que le Dispermat® SL de VMA Getzmann peuventnéanmoins générer des lots de suspensions de nanoparticules allant de 50 g à 50 kgselon l’équipement, tandis que des systèmes NanoMill peuvent produire des lotsallant jusqu’à 500 kg (Lee 2005). La compagnie NanoSystems a produit desnanoparticules de PA hydrophobes, dont le PTX, sous le nom NanoCrytals® àl’aide de broyeurs à billes. L’homogénéisation quant à elle constitue unprocédé couramment employé pour la formulation d’émulsions de nutritionparentérale et peut donc être transposé à la fabrication de lots de suspensionsde nanoparticules d’échelle industrielle. Typiquement, l’homogénéisation esteffectuée à des pressions de 200-1500 bars pendant 3 à 10 cycles. Des lots desuspension aqueuse de taille variable (2 à 100 kg) peuvent être produits enfonction de la capacité de l’homogénéisateur. Toutefois, le temps requis pourl’application d’un cycle complet d’homogénéisation varie considérablement selonla taille du lot et l’équipement utilisé (environ 10 min pour 2 kg et 8 h pour500 kg). Par conséquent, des lots de tailles importantes demandent beaucoup detemps et ceci peut s’avérer problématique pour les PA thermolabiles puisque leprocédé génsère une quantité importante d’énergie (Muller, Moschwitzer et al.2006, (Kipp 2004).